Project information
Úloha proteínu RAD51 v udržovaní genómovej integrity a potlačovaní vzniku nádorov. (URAD51)

Dvojreťazcové zlomy predstavujú jedno z najtoxickejších poškodení DNA. Homologická rekombinácia (HR) je mechanizmus zodpovedný za ich presnú opravu. HR bráni vzostupu genómovej nestability spojenou s rozvojom nádorového bujnenia, avšak zvýšená expresia rekombinačných faktorov vedie k rezistencii na protinádorovú liečbu. Medzi kľúčové proteíny, ktoré sa na HR podieľajú, patria rekombináza RAD51, rekombinačný mediátor BRCA2 a RAD51 paralogy. Vrodené mutácie v týchto génoch sú asociované s predispozíciou k rozvoju karcinómu prsu, ovárii, pankreasu, kolorekta a so zákerným dedičným ochorením – Fanconiho anaemiou (FA), vyznačujúcou sa nízkym vzrastom, zmenami v kožnej pigmentácii, hematologickými abnormalitami a zvýšeným rizikom vzniku nádorov. Napriek všetkému zostáva presný molekulárny mechanizmus akcie spomínaných proteínov doposiaľ úplne neobjasnený. V rámci tohto projektu sa zameriavame na funkčnú charakterizáciu nádorových mutácii proteínu RAD51. Štúdiom rýchlej reakčnej kinetiky pomocou metódy stopped-flow sme doposiaľ poukázali na dôležitosť regulácie aktivity a konformácie RAD51 presynaptického filamentu účinkom RAD51 paralogov. Ďalším krokom je izolácia klinicky relevantných RAD51 mutantov a určenie ich vplyvu na vlastnosti vytváraných presynaptických vláken. Získané výsledky môžu prispieť nielen k pochopeniu molekulárnej podstaty FA a vzniku tumorov, ale potenciálne i k vývoju nových terapeutických prístupov v liečbe radio a chemorezistentných nádorov.