Project information
Brain organoids for target detection for precision treatment of schizophrenia

Projekt využívá technologii indukovaných pluripotentních kmenových buněk k získání neuronů a mozkových organoidů od dárců se schizofrenií rezistentní na léčbu (TRS). Osoby s TRS nereagují na standardní antidopaminergní léky, ale reagují na multireceptorově působící antipsychotikum klozapin. Bohužel, přesný mechanismus účinku klozapinu není znám, navíc podstatná část subjektů s TRS nereaguje ani na klozapin. Proto je třeba hledat biologické procesy zodpovědné za TRS, odpověď , resp. nedostatečnou odpověď na klozapin, které přesahují rámec dopaminového systému. V našem předchozím projektu jsme prokázali, že in vitro neuronální kultura odvozená od subjektů s TRS reaguje na působení klozapinu v závislosti na klinickém stavu dárce - klozapin dokázal normalizovat neuronální aktivitu pouze u buněk od dárců odpovídajících na klozapin. V navrhovaném projektu budeme studovat jedinečnost účinků klozapinu in vitro (schopnost normalizovat funkční fenotyp buněk od dárců reagujících na klozapin) v kontextu jiných farmakologických látek, typů mozkových buněk a klinických subjektů dárců. Po screeningu funkčního fenotypu na buněčné úrovni budou buněčné linie nesoucí dysfunkci použity pro vývoj mozkových organoidů k detekci příslušných buněčných typů se změnami genové exprese, souvisejícími se schizofrenií a klinickým stavem (odpověď na klozapin). Naším cílem je detekce profilů receptorů relevantních pro funkční normalizaci odvozených neuronů a určení buněčných typů a profilů exprese RNA jako kandidátních faktorů v patogenezi TRS. Finálním cílem tohoto přístupu je detekce buněčných patologií, které jsou v patogenetickém řetězci nadřazené dopaminergnímu systému, u klinicky definovaných podskupin pacientů se schizofrenií, jako nových cílů pro individualizovanou léčbu schizofrenie.