Project information
Chemical Probes for Targeted Removal of Sulfotyrosine Post-Translational Modifications (Chemical sTyr Desulfation Probes)

Sulfatace tyrosinu je post-translační modifikace (PTM) sekretovaných a membránových proteinů. Předpokládá se, že proteinů s touto PTM by mohlo být v lidském proteomu několik tisíc, avšak experimentálně potvrzených případů je zatím pouze několik desítek. Tento nepoměr je připisován omezením současných proteomických metod, které nedokážou sulfataci tyrosinu spolehlivě detekovat. Některé z těchto proteinů mají roli v procesech jako jsou imunitní signalizace, zánětlivá odpověď a zástava krvácení a jejich (ne)sulfatace na tyrosinu může zásadně měnit jejich funkci. Bohužel, stávající přístupy ke studiu této PTM (syntetická příprava proteinů, inhibice tyrosylprotein sulfotransferáz a desulfatace pomocí arylsulfatáz) jsou časově a technicky náročné nebo v komplexních systémech naráží na nízkou selektivitu a vedou k nespecifickým systémovým efektům. Vývoj nových metod, které by umožnily studium a dynamickou modulaci této PTM, je proto naprosto zásadní.
Cílem této diplomové práce bude vyvinout chemické sondy pro cílené odstranění sulfotyrosinové PTM. K dosažení tohoto cíle využijeme chemické reakce řízené vynucenou blízkostí: do okolí cílových sulfotyrosinů doručíme reaktivní skupinu, která substituční reakcí na sulfátovém centru tuto PTM odstraní. Náš přístup umožní studium role sulfatace tyrosinu na úrovni jednotlivých proteoforem bez nutnosti globální manipulace enzymatických drah, a otevře nové možnosti pro pochopení role této PTM v biologických a patologických procesech.