Publication details

Abnormality thiaminového metabolismu přispívají k progresi diabetické nefropatie

Authors

DVOŘÁKOVÁ Veronika KURICOVÁ Katarína PÁCAL Lukáš MARČANOVÁ Zuzana TOMANDL Josef SVOJANOVSKÝ Jan KRUSOVÁ Darja OLŠOVSKÝ Jindřich BĚLOBRÁDKOVÁ Jana ŘEHOŘOVÁ Jitka KAŇKOVÁ Kateřina

Year of publication 2014
Type Conference abstract
Citation
Description Úvod: Pentózový cyklus (PPP), zejm. jeho neoxidativní větev, utilizuje meziprodukty glykolýzy a za situace hyperglykemie je tedy potencionálně protektivní metabolickou dráhou, protože limituje využití kumulujících se meziproduktů glykolýzy v jiných biochemických drahách zodpovědných za glykotoxicitu. Klíčovým enzymem neox. větve PPP je transketoláza (TKT), jejíž aktivita závisí na dostupnosti kofaktoru - thiamin difosfátu (TDP, aktivní forma vit. B1). Suplementace thiaminem (nebo jeho derivátem benfotiaminem) působila preventivně proti vzniku diabetických komplikací u zvířecího modelu diabetu. Thiamin vstupuje do buňky prostřednictvím specifických přenašečů THTR1 (kódovaný genem SLC19A2) a THTR2 (gen SLC19A3) a následně je přeměněn na aktivní formu thiamin pyrofosfokinázou (TPK). V minulosti jsme prokázali, že plazmatické hladiny thiaminu jsou významně ovlivněny GFR, avšak jejich zvýšení u pacientů s diab. nefropatií (DN) a CKD není doprovázeno zvýšením intracelulárního TDP. Cílem této studie bylo analyzovat, zda se předpokládaná dysfunkce či variabilní aktivita PPP podílí na determinaci rychlosti progrese DN/CKD, kardiovaskulární morbiditě a mortalitě a celk. mortalitě. Konkrétními studovanými parametry byly: thiaminový status (plazmatické a intracelulárními koncentrace thiaminu a TDP), variabilita v genech SLC19A2 a SLC19A3, aktivita enzymů TKT a TPK. Metodika: Kohorta 273 pacientů s diabetem 2. typu s variabilním stádiem DN/CKD v době zařazení do studie byla prospektivně sledována po medián 39 [IQR 21 - 59] měsíců. Progrese DN/CKD byla definovaná na základě změn exkrece albuminu/proteinu do moči a GFR, závažná kardiovaskulární událost jako fatální či nefatální infarkt myokardu nebo mrtvice, amputace končetiny nebo revaskularizace. Koncentrace thiaminu a erytrocytární hladiny TDP byly stanoveny pomocí HPLC. Aktivity TKT a TPK byly hodnoceny pomocí kinetické metody. Genotypizace 3 SNPs v SLC19A2 a 3 SNPs v SLC19A3 byla provedena pomocí PCR. Pro posouzení efektu uvedených parametrů na studované klin. události byla použita analýza přežívání. Výsledky: Kumulativní incidence progrese DN/CKD dosáhla 22,9 %, kardiovaskulární události 8,2 % a celkové mortality 19,8 %. V případě progrese DN/CKD a celkové mortality byly zjištěny signifikantní rozdíly v plazmatických hladinách thiaminu (P<0,001) v případě mortality i v aktivitě TKT (P=0,01). Nižší poměr erytrocytární TDP/plazmatický thiamin byl asociovaný s horším přežíváním (P = 0,01). U studovaných SNP nebyl zjištěn signifikantní genetický efekt (všechny P>0,05). Závěr: Naše výsledky ukazují, že dysfunkce thiaminového metabolismu, především intracelulární deficit kofaktoru pro TKT – aktivního TDP, přispívá k progresi morbidity a mortality diabetiků. Proto se ukazuje jako velice důležité objasnění molekulárních mechanismů zodpovědných za snížení intracelulární dostupnosti TDP.
Related projects: