Project information
THERAPY-INDUCED GENE EXPRESSION CHANGES IN THE TUMOR MICROENVIRONMENT OF CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: INSIGHTS INTO CD20 REGULATION AND FUNCTION

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je nejčastější leukémií u dospělých v západním světě. Deregulace signalizace z B buněčného receptoru (BCR) a interakce v mikroprostředí imunitních niche hrají klíčovou roli v patofyziologii CLL tím, že poskytují signály pro přežití a proliferaci. Inhibitory BCR, které cílí na klíčové kinázy jako jsou BTK (ibrutinib, acalabrutinib, pirtobrutinib, zanubrutinib) a PI3K? (idelalisib), jsou samostatně vysoce účinné při léčbě CLL, avšak nejsou kurativní. Pro zvýšení jejich účinnosti se inhibitory BTK/PI3K běžně kombinují s monoklonálními protilátkami proti CD20, jako jsou rituximab nebo obinutuzumab. Naše data ukazují, že inhibitory BTK (BTKi) narušují regulaci transkripce CD20, což vede ke snížení exprese CD20 na CLL buňkách, což přímo ovlivňuje účinnost anti-CD20 protilátek. Naším cílem je objasnit mechanismy regulace CD20 v kontextu léčby BTKi. Předpokládáme, že BTKi ovlivňují transkripci CD20 zvýšením aktivity transkripčního faktoru FoxO1 a že ibrutinib navíc narušuje IL-4 zprostředkovanou aktivaci STAT6 inhibicí kinázy JAK3. Tato studie má přímé dopady na zlepšení kombinační terapie, protože anti-CD20 protilátky a anti-CD20 CAR T-buňky tvoří základ léčby malignit ze zralých B buněk. Také předpokládáme, že je možné identifikovat jiné alternativní povrchové molekuly jako cíle dostupných monoklonálních protilátek. Provedli jsme komplexní analýzu genové exprese vzorků CLL před a po léčbě BCR inhibitory a navrhujeme CXCR4 jako novou cílovou povrchovou molekulu a plánujeme preklinické testování anti-CXCR4 protilátky ulocuplumab v kombinaci s BTKi.