Project information
Impact of NUP98 oncogenic condensates on DNA repair in acute myeloid leukemia

Akutní myeloidní leukémie (AML) je často řizena aberantními biomolekulárními kondenzáty, které deregulují transkripci a podporují maligní transformaci buněk. Tyto kondenzáty vznikají v důsledku onkogenních mutací nebo chromozomálních translokací, včetně přestaveb genů NUP98 a KMT2A nebo mutací NPM1. Klíčovou součástí těchto struktur je nukleoporin NUP98, který může vytvářet onkogenní fúzní proteiny, ale může být také aberantně rekrutován do transkripčních kondenzátů i u AML bez přestavby NUP98. Zatímco transkripční důsledky kondenzátů obsahujících NUP98 jsou dobře popsány, jejich vliv na stabilitu genomu zůstává neprozkoumán. Nedávné studie ukazují, že fyziologický NUP98 vytváří kondenzáty asociované s chromatinem, které se podílejí na opravě DNA zlomů v heterochromatinu, kde regulují volbu opravné dráhy a potlačují aberantní rekombinaci. Protože onkogenní fúze NUP98 si zachovávají intrinsicky neuspořádanou oblast odpovědnou za tvorbu kondenzátů, mohou narušovat tyto fyziologické mechanismy udržování stability genomu nebo vytvářet aberantní struktury se změněnou permeabilitou a schopností rekrutovat faktory opravy DNA. Některé podtypy AML řízené transkripčními programy HOX/MEIS jsou závislé na komplexu MENIN-KMT2A a jsou v současnosti cílem nově vyvíjených inhibitorů. Vliv těchto terapií zaměřených na kondenzáty na stabilitu genomu a opravu DNA však dosud nebyl systematicky studován. V tomto projektu spojíme analýzu vzorků pacientů s AML s mechanistickými studiemi chování kondenzátů a mechanismů udržování stability genomu, abychom otestovali, zda onkogenní fúze NUP98, a případně i divoký typ NUP98 začleněný do onkogenních transkripčních kondenzátů, mění buněčnou odpověď na poškození DNA prostřednictvím změny vlastností kondenzátů na chromatinu. Tento výzkum přinese nové poznatky o tom, jak nukleární organizace ovlivňuje stabilitu genomu u AML, a může odhalit nové biomarkery a terapeutické zranitelnosti relevantní pro terapie zaměřené na biomolekulární kondenzáty.