Informace o publikaci
Vliv CB1 antagonisty/inverzního agonisty AM251 na metabolickou aktivitu P450
| Autoři | |
|---|---|
| Rok publikování | 2025 |
| Druh | Další prezentace na konferencích |
| Fakulta / Pracoviště MU | |
| Citace | |
| Popis | Vliv CB1 antagonisty/inverzního agonisty AM251 na metabolickou aktivitu P450: In vitro studie Petr John, Carlos Daniel Ferreira Fonseca, Ondřej Zendulka, Jan Juřica Farmakologický ústav, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita Úvod: Endokanabinoidní systém (ECS) hraje klíčovou roli v regulaci fyziologických procesů, což vzbuzuje zájem o jeho využití při vývoji nových terapeutik. Již delší dobu je známo, že klinicky užívané fytokanabinoidy mohou ovlivňovat aktivitu cytochromu P450 (CYP) enzymů. Domníváme se, že modulace ECS může nepřímo ovlivňovat funkci těchto enzymů. Lepší pochopení interakcí mezi ECS a CYP je zásadní pro prevenci lékových interakcí a zajištění bezpečnosti farmakoterapie zaměřené na ECS. Metodika: Pomocí preklinického modelu jsme zkoumali vliv antagonisty CB1 receptoru AM251 na aktivitu jaterních enzymů CYP. Samcům potkanů kmene Wistar byl po dobu deseti dnů podáván intraperitoneálně CB1 inverzní agonista AM251 v dávkách 0,2, 1 a 5 mg/kg. Kontrolní skupině bylo podáváno pouze vehikulum, zatímco pozitivní kontrolní skupině byl podáván fenobarbital (80 mg/kg). Dvacet čtyři hodin po podání poslední dávky byly odebrány vzorky jater a jejuna, které byly následně zmrazeny v tekutém dusíku. Z těchto vzorků byly izolovány mikrosomální frakce a analyzována jejich metabolická aktivita specifických CYP enzymů (CYP1A2, CYP2C6, CYP2D2 a CYP3A) za použití selektivních substrátů (fenacetin, diklofenak, dextromethorfan a testosteron). Dále byly odebrány vzorky plné krve pro biochemické vyšetření, vyšetření krevního obrazu a separaci séra pro pozdější analýzu případných změn v hladině hormonů zapojených do regulace enzymů CYP. Navíc byly z lyzátů jater a jejuna kvantifikovány enzymy CYP3A, CYP2D2, CYP2C6 a CYP1A2 metodou LC-MS. Výsledky: In vitro studie odhalily signifikantní změny metabolické aktivity některých enzymů CYP. U všech skupin, kterým byl podáván AM251, byla pozorována zvýšená aktivita CYP1A2. Metabolická aktivita CYP2C6 byla zvýšena u skupin s dávkami 0,2 a 1 mg/kg AM251. Aktivita CYP2D2 byla významně zvýšena pouze u skupiny s nejnižší dávkou (0,2 mg/kg). U celkového množství proteinů a celkové hladiny CYP enzymů však nebyly pozorovány signifikantní změny. Tyto výsledky naznačují, že AM251 může selektivně modulovat aktivitu enzymů CYP. Závěr: Náš experiment ukazuje, že antagonista CB1 receptoru AM251 významně zvyšuje aktivitu CYP1A2 napříč všemi testovanými skupinami. Přesný mechanismus této interakce bude zkoumán v dalších experimentech pomocí stanovení hladin hormonů v odebraném séru metodou ELISA a pomocí stanovení interakce testované látky s jadernými receptory. Výsledky kvantifikace jednotlivých CYP potvrdí jakou měrou se na zvýšení metabolické aktivity podílí zvýšení/snížení genové exprese. Acknowledgements: Tato práce vznikla za podpory Specifického vysokoškolského výzkumu (MUNI/A/1580/2023) poskytnutého MŠMT a grantu StartUp poskytnutého Lékařskou fakultou Masarykovy univerzity (MUNI/LF-SUp/1365/2023). |